葛根素生物学作用研究进展（综述）

张立实  丁晓琴

四川大学华西公共卫生学院营养与食品卫生教研室 邮编：610041

摘要：葛根素（Puerarin）是从豆科植物野葛（Puerarin,Iobat Ohwi）及甘葛藤（Pueraria thomsonii Benth）的干燥根中提取的主要异黄酮类化合物。其化学名为4’,7-二羟基-8-b-D-葡萄糖基异黄酮。葛根素在体内的药代动力学过程为线性一级动力学过程，其药时过程符合二室开放模型。葛根素在人体内具有吸收快、分布广、消除快和不易蓄积等特点。可通过血脑屏障进入脑组织，分别从尿、大便、胆汁中排泄。

目前对葛根素的毒理学研究资料不多，已有资料未表明其具有明显的毒性。但随着葛根素注射液的使用日益增多，已有一些不良反应报道，包括发热、畏寒、寒战、腰背疼痛、过敏性休克、过敏性皮疹等，其发生机理可能主要与变态反应有关。

葛根素有着广泛的生物学作用，包括①抑制血栓形成，降低血脂、胆固醇和血黏度，保护血管内皮细胞免遭损伤，抗动脉粥样硬化②扩张外周血管，改善微循环和血管内皮细胞功能，降低血栓素(TXA₂)／前列环素(PGI₂)的比值，降低血压。③保护缺血心肌和预防心肌缺血再灌注损伤。④有效清除氧自由基，阻断脂类的自动氧化过程，保护生物膜不受氧化损伤；减少过氧化产物丙二醛的生成，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低NOS活性；⑤保护大脑和神经系统，对东莨菪碱所致的获得性学习记忆障碍也有改善作用。⑧保护肝脏⑦具有雌激素受体部分激动剂的特性，对雌激素低下的动物显示弱雌激素活性，而对正常雌激素水平的动物无明显雌激素样活性。⑧保护糖尿病大鼠的肾小球结构和肾功能，改善肾小球内血流动力学状况，调节肾小球基质金属蛋白酶(MMP)的表达，减轻肾小球细胞外基质的沉积；⑨增加脂肪和骨骼肌组织中的蛋白激酶(PK)-B蛋白表达，改善胰岛素抵抗；⑩调节免疫，抑制肿瘤。

在临床上葛根素已用于治疗心脑血管疾病、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋、糖尿病和某些肿瘤等，具有广泛的应用前景。

关键词：葛根素、研究进展、生物学作用、应用

葛根素（Puerarin，Pue），是从豆科植物野葛（Pueraria lobata(Willd.) Ohwi）或甘葛藤（Pueraria thomsonii Benth）的干燥根中提取的主要异黄酮类化合物，具有舒张冠脉血管及脑血管平滑肌，降低血管阻力及心肌耗氧量，改善心肌收缩功能及微循环，还可抗血小板聚集等多种生物学作用，现在已经被制成注射剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、滴眼液等广泛应用于心脑血管疾病、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋、糖尿病和部分肿瘤等的治疗^[1～3]，疗效确切。今年来对葛根素的研究取得了许多进展，现综述如下：

1葛根素的理化性质及代谢：

1.1理化性质及代谢：

Pue系源于豆科植物野葛的干燥根，1960年村上考夫测定了Pue的化学结构（见图1），其化学名为4’,7-二羟基-8-b-D-葡萄糖基异黄酮，分子量为416.38，常温下为白色柱状结晶，熔点187℃～188℃，三氯化铁反应阳性，具强吸湿性；温度、pH值均与溶解度呈正相关。由于Pue在4’，7位上各有一个酚基羟，所以临床运用时不能与碳酸钠等碱性药物配伍^[4]。葛根素在人肠道细菌的作用下首先转化为大豆苷（daidzein），然后转化为calycosin^[6]。

图1葛根素分子结构式^[5]

1.2药代动力学：

葛根素在体内的药代动力学过程为线性一级动力学过程，药时过程符合二室开放模型。口服或静脉给药均可吸收，口服吸收较快，但生物利用度低。静脉注射后随给药剂量的增加药物消除半衰期（T_l/2b）和血浆蛋白结合率逐渐降低，分布半衰期（T_1/2α）逐渐增加，血浆蛋白结合率最高可达24.60％^[7]。正常人口服葛根素后36h仅有0.78%以原形自尿中排出，而72h后自粪便排出73.3%，说明口服吸收较少。葛根素在人体内具有吸收快、分布广、消除快和不易蓄积的特点。可通过血脑屏障进入脑组织，分别从尿、大便、胆汁中排泄^[8]。

1.3毒理学研究^[9~11]：

目前对葛根素的毒理学研究资料不多，已有资料未表明其具有明显的毒性。如小鼠尾静脉注射葛根素的LD₅₀为783mg/kg，属于基本无毒化合物，小鼠灌胃葛根素2g/kg，狗静脉注射50mg/kg×3d，均未见毒性反应。大鼠肌注葛根素10、50mg/(kg·d)共3个月，狗静脉注射10、30mg/(kg·d)共4个月，动物的体重、血象、心电图、肝肾功能及重要器官组织学检查均未见异常。未发现对大鼠的胚胎毒性和致畸作用，亦未见致突变性和致癌性。

但随着葛根素注射液的使用日益增多，已有一些不良反应报道^[12]，包括发热、畏寒、寒战、腰背疼痛、过敏性休克、过敏性皮疹、过敏性皮炎、一过性血红蛋白尿、ALT增高、溶血反应、肝损害、肾绞痛及急性肾功能衰竭等，其发生机理可能主要与变态反应有关，即由于提取过程中残留有植物蛋白, 进入人体后形成抗原或半抗原, 引起速发性或迟发性变态反应, 或是葛根素作为抗原与血浆大分子结合形成复合物并产生相应抗体所致^[13]。在近年来中药注射剂引起各种不良反应中，尤以葛根素注射剂的问题最为典型和突出，其引发的急性血管内溶血有很高的死亡率，已受到公众和医学界的高度重视，也加剧了社会舆论和公众对中药注射剂安全性问题的怀疑甚至恐慌。

2葛根素的生物学作用：

2.1抑制血栓形成、抗动脉粥样硬化：研究发现葛根素能抑制凝血酶（T）诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，防止冠状动脉粥样硬化^[14]；降低血浆内皮素和血小板表面活性，抑制血小板聚集和黏附^[15,16]；降低血脂、胆固醇和血黏度^[17]；葛根素还能修复动脉血管内皮细胞，纠正一氧化氮NO与内皮素ET失衡，改善内皮细胞的功能，保护血管内皮细胞免遭损伤^[18]；临床研究还发现，葛根素有较缓和的降低血糖的作用，对II型糖尿病有较好疗效^[19]。

2.2扩张外周血管，改善微循环和血管内皮细胞功能，降低血压：王万铁等^[20]用30只心肌缺血再灌注损伤实验兔，观察到葛根紊可降低血栓素（TXA₂）／前列环素（PGI₂）的比值，达到心肌保护的作用。

2.3保护心脏：葛根素具有b受体阻断作用，可扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善缺血区的血流，降低血管阻力及心肌耗氧量，改善心肌收缩功能及微循环，增加氧的供应，可抑制梗死范围的扩大，故可保护缺血心肌和预防心肌缺血再灌注损伤。刘启功^[21]通过对12只犬随机分组, 建立心肌梗塞模型发现，葛根素能促进犬急性心肌侧枝循环的开放和形成，对缺血心肌有保护作用。俞坚武等^[22]研究结果表明，葛根紊可减轻儿茶酚胺诱导的心肌病理损伤程度，使心肌缺血坏死的程度减轻，表现抗心肌缺血的作用，同时葛根紊对心肌细胞凋亡相关基因Fas和Bcl2的蛋白表达有着一定的影响。另有报道葛根素能对抗乌头碱、氯化钡、氯仿、肾上腺等诱发的大鼠、家兔及豚鼠的室性心律失常^[23]，并对正常和高血压动物都有一定的降压作用^[24]。

2.4抗氧化作用：葛根素能有效清除氧自由基，阻断脂类的自动氧化过程，保护生物膜不受氧化损伤^[25]；可少过氧化产物丙二醛的生成，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低NOS活性^[26]；并且葛根素对黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶系统、H₂O₂及紫外线照射三种方法引起的细胞膜脂质过氧化产物丙二醛的生成均有抑制作用，其作用呈剂量依赖性。

2.5保护大脑和神经系统：葛根素可抑制脑缺血诱导的大量一氧化氮（NO）的合成以及超氧阴离子自由基的作用，提高SOD的活性，并可抑制细胞内Ca^2＋积聚，舒张脑血管平滑肌，减小脑梗死灶；还可降低缺血再灌注后脑组织中TNF-a，IL-1b的含量，减轻病灶处白细胞的聚集，从而阻止局部的炎症级联反应；对东莨菪碱所致的获得性学习记忆障碍也有改善作用。研究还发现^[27]，全脑缺血再灌流后，脑组织iNOS系统有明显损伤，葛根素可显著减少缺血区脑组织的过氧化脂质丙二醛（MDA）、NO含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低NOS活性，对缺血的脑组织具有保护与复苏效应；葛根素还具有扩张脑血管, 增加脑血流量, 改善大脑氧供及脑微循环 ^[28]的作用。

2.6保护肝脏：葛根素能降低CCl₄所致大鼠急性肝损伤的肝脏指数，降低大鼠血清和肝组织匀浆中的MDA，升高SOD，减轻肝组织变性、坏死程度，减轻肝组织的病理改变。葛根素还可通过多种途径，对有机磷农药中毒时的肝脏起保护作用，因此可用于有机磷农药中毒的辅助治疗^[29]。对酒精中毒患者，葛根素有明显减轻头晕、头痛、恶心、呕吐等症状，而且能明显改善肝功能，降低ALT和AST^[30]。

2.7具有雌激素受体部分激动剂的特性：葛根素对雌激素低下的动物显示弱雌激素活性，而对正常雌激素水平的动物无明显雌激素样活性。郑高利等^[31]研究发现葛根素和葛根总异黄酮能明显增加去卵巢大鼠阴道涂片中角化细胞数量，部分恢复去卵巢大鼠的性周期，使去卵巢大鼠和幼年小鼠子宫重量明显增加，这种作用呈明显的剂量依赖性；对正常成年小鼠的子宫生长无明显影响；在合用雌二醇时，葛根素和葛根总异黄酮均使雌二醇的促子宫生长作用明显减弱。

2.8保护肾脏：葛根素能保护糖尿病大鼠的肾小球结构和肾功能^[32]，改善肾小球内血流动力学状况，降低肾小球毛细血管通透性，达到减少尿蛋白，降低血肌酐 ^[33]；葛根素还能调节肾小球基质金属蛋白酶（MMP）的表达，减轻肾小球细胞外基质的沉积。

2.9增加脂肪和骨骼肌组织中的蛋白激酶(PK)-B蛋白表达^[34]，改善胰岛素抵抗；葛根素可以有效降低IRH（胰岛素抵抗－高血压）模型大鼠的血压和血糖，提高胰岛素敏感性，对改善IR（胰岛素抵抗）有着积极的意义^[35]。

2.10其他作用：调节免疫，抑制肿瘤^[36]；改善慢性乙醇中毒小鼠记忆障碍^[37]；防治骨质疏松^[38]；利尿^[39]；对晶体氧化损伤有保护作用^[40]等。

3应用现状：

1治疗冠心病、心绞痛：

葛根素可改善冠心病患者血管内皮细胞功能，能有效调节冠心病患者血浆ET和NO水平，对冠心病心绞痛具有一定的治疗价值^[41]。许多临床试验证明，短期应用葛根素治疗心绞痛可以有效降低血液粘度，抑制血小扳聚集，减少纤维蛋原和改善机体微循环，且能增强心肌收缩力，提高左心室功能^[42]。而长期应用葛根素治疗稳定型劳累性心绞痛，效果也很明显^[43]。

2治疗心力衰竭：

张艳丽^[44]将120例充血性心力衰竭患者随机分为两组，每组60例。两组均同时服用利尿剂、洋地黄和血管扩张剂，治疗组加用葛根素，结果治疗组总有效率明显高于对照组。治疗组治疗后血浆内皮素明显下降，对照组无明显改变，提示葛根素可改善充血性心力衰竭患者的心功能，其机制可能是通过减少内皮细胞血浆内皮素的产生，改善心肌供血而实现的。张宁^[45]等发现在肺心病心力衰竭常规治疗的基础上加用葛根素能够提高疗效，值得临床推广使用。

3治疗高血压：

高血压患者给予葛根素治疗后，收缩压和舒张压均降低，与治疗前比较差异具有统计学意义，表明葛根素注射液是治疗高血压病的有效药物^[46]。吴永勤等^[47]在治疗高血压病合并左室舒张功能不全时发现，葛根素组治疗前后的左室舒张功能指标均有显著改善，提示葛根素对高血压病合并左室功能不全的治疗可能有益。

4治疗心率失常：

为观察葛根素对心律失常的疗效及血液流变学的影响，谢建华^[48]选择了78例心律失常(房性早搏、室性早搏、室上性心动过速、快速房颤、窦性心动过缓及Ⅱ度房室或窦房传导阻滞)患者，并随机分为治疗组和对照组各39例，两组均常规应用抗心律失常药，治疗组在此基础上加用葛根素。结果治疗组的心律失常的总有效率为94.9％，疗效优于对照组。苗维纳等^[49]发现，葛根素能明显延长豚鼠心室肌细胞动作电位复极50％时程和复极90％时程，并延长有效不应期，且呈量——效关系，提示葛根素具有Ⅲ类抗心律失常药的特点，并发现此作用是通过抑制外向整流K^＋电流完成的，认为抑制心肌细胞钾离子通道可能是葛根素抗心律失常的分子机制。另有文献报道^[50]，心肌缺血可引起钠离子电流振幅的变化，这种变化能影响心脏冲动的传导速率，而导致心律失常，而葛根素能通过阻断心肌细胞钠离子通道，达到清除心律失常的疗效。

5治疗病毒性心肌炎：

病毒性心肌炎（VMC）的发病在我国呈上升趋势，目前尚无特殊的治疗方法，仍以对症和支持治疗为主。孟浦等^[51]按2：1的比例将83例VMC患儿随机分为治疗组54例和对照组29例，对照组给予常规治疗，治疗组在对照组基础上加用葛根素，结果治疗组总有效率和显效率明显高于对照组。治疗成人病毒性心肌炎的临床总有效率为94.59％，显著高于对照组，且在治疗过程中未出现严重不良反应，表明该药是治疗成人病毒性心肌炎的一种有效药物^[52]。

6治疗缺血性脑血管病：

葛根素注射液能显著提高急性缺血性脑中风血NO含量，降低ET含量，这可能是其治疗急性缺血性脑中风的作用机理之一。葛根素注射液还能改善红细胞变形能力，降低血液粘滞度，降低红细胞聚集性，分解血浆纤维蛋白原及防止血小板凝集，有利于早期恢复脑血供应，改善微循环，调节体内凝血纤溶系统功能平衡。

7治疗糖尿病及相关病症：

葛根素注射液可明显改善糖尿病周围神经病变患者的症状，同时亦具有改善血液流变学、降低血脂等作用^[53]。刘亚明等^[54]发现葛根素能改善2型糖尿病病人血糖控制状况，增加肌体对胰岛素的敏感性。葛根素注射液可以明显降低糖尿病肾病患者尿蛋白总量，明显改善血脂及血液变学指标，对减轻肾脏病变、缓解症状、提高临床疗效均有裨益。周启声^[55]在规则治疗糖尿病及其并发症的基础上，应用葛根素治疗糖尿病足48例，结果痊愈率为81.25％。

8其他应用：

葛根素还能用于治疗突发性耳聋^[56]；眩晕^[57]；青光眼，视网膜动、静脉阻塞及高度近视；强直性脊柱炎；慢性阻塞性肺病；偏头痛；辅助肿瘤的治疗；雌激素缺乏引起的骨质疏松以及帕金森病^[58]等。

综上所述，葛根素有着广泛的生理药理作用，并且它的许多生物学作用已经得到明确的证实，是一种很有发展前途的药物，值得在临床上进一步推广使用。

参考文献（略）